Trên nền của đại dịch AIDS đang lan rộ, câu chuyện trong Những Thiên Thần Nước Mỹ xoay quanh những mảnh vụn cuộc sống của các nhân vật tại Manhattan. Prior Walter phải đối mặt với sự bỏ rơi từ người tình Louis sau khi tiết lộ mình bị nhiễm HIV. Joe Pitt, một luật sư Mormon, và Roy Cohn, một người quyền lực, cùng phải đương đầu với những khó khăn riêng của họ. Trong khi đó, Harper Pitt cố gắng trốn thoát khỏi thực tại qua việc lạc vào thế giới ảo. Đồng thời, Prior được chọn làm nhà tiên tri bởi một thiên thần bí ẩn. Trải qua những biến cố và xung đột trong cuộc sống, các nhân vật phải đối diện với sự chấp nhận bản thân và tìm kiếm ý nghĩa của cuộc sống giữa những khó khăn và bi kịch. Sự xuất hiện của Al Pacino, Justin Kirk và Emma Thompson đã làm nổi bật hơn câu chuyện này với diễn xuất tài năng và sâu sắc. Những Thiên Thần Nước Mỹ không chỉ là một bức tranh về AIDS mà còn là câu chuyện về tình yêu, hy vọng và lòng can đảm trong cuộc chiến với cái chết.