Phần 2 của series phim "12 Con Khỉ" tiếp tục theo dõi cuộc phiêu lưu của tù nhân James Cole, người đã tình nguyện trở về quá khứ để ngăn chặn một đại dịch giết chết hàng tỉ người. Tuy nhiên, anh trở lại quá sớm và phải làm việc cùng bác sĩ Kathryn Reilly để giải quyết vấn đề. Anh còn phải đối mặt với những thách thức từ những kẻ muốn gây ra chiến tranh virus toàn cầu.
