Bộ phim Siêu Thú Cuồng Nộ (Rampage) bắt đầu với sự phá hủy của trạm không gian Athena-1 do một con chuột thí nghiệm biến đổi gây ra. Dr. Kerry Atkins, người duy nhất sống sót, được CEO Claire Wyden ra lệnh thu lại các ống chứa vi rút nguy hiểm. Tuy nhiên, sau khi trạm bị phá hủy, Atkins tử vong và vi rút lan rộ khắp Hoa Kỳ.
Davis Okoye, một nhà thực vật học động vật có kinh nghiệm từ quân đội Mỹ, tạo ra mối quan hệ bạn bè với George - một con khỉ gorilla xiêm trắng hiếm. George đã tiếp xúc với vi rút nguy hiểm từ ống chứa rơi xuống khu sinh sống của anh ta và bắt đầu biến đổi. Sự xuất hiện của George khiến cả thành phố San Diego trong tình trạng hoảng loạn.
Davis cùng với Kate Caldwell, một nhà khoa học từ Energyne và Russell Adler, một lính cũ của quân đội Mỹ, lập kế hoạch để ngăn chặn George và các siêu thú khác biến thân do vi rút. Họ cuối cùng phải chiến đấu để ngăn chặn cuộc tấn công của các siêu thú và cứu lấy thành phố khỏi sự diệt vong.
